井上亮太1, 田島一樹2, 奥山朋子2, 酒井智里1, 菅野珠希1, Meng Zou1, 京原麻由2, 松永耕一1, 都野貴寛1, Junyu Luo1, 石田恵美1, 堀家慎一3, 平野瞳子4, 荒川憲昭5, 金達也6, A. M. James Shapiro6, 寺内康夫2, 大日方英4, 平野久1,7, 白川純1,2,* (1. 群馬大学生体調節研究所代謝疾患医科学分野、2. 横浜市立大学医学部分子内分泌・糖尿病内科、3. 金沢大学疾患モデル総合研究センター疾患オミクス分野、 4. 群馬大学コアファシリティ総合センター (CoMTeCC) ライフサイエンス分野, 5. 国立医薬品食品衛生研究所医薬安全科学部, 6. アルバータ大学臨床膵島研究室、 7 横浜市立大学先端医科学研究センター、*責任著者)
About
今回、代謝疾患医科学分野の白川純教授、井上亮太助教らの研究グループは、横浜市立大学、アルバータ大学（カナダ）等との共同研究で、インスリンを作り出す膵β細胞を過剰な負荷がかかる前に「休ませる」ことで保護するという、新しい糖尿病治療につながる可能性のある仕組みを明らかにしました。
持続的な高血糖環境にさらされた膵β細胞では、過剰なインスリン需要により小胞体におけるタンパク質折りたたみ負荷が増大し、その結果として小胞体ストレスが誘導されます。こうしたストレスが遷延すると、最終的にアポトーシスに至り、膵β細胞量の減少を介して糖尿病の進行に関与すると考えられます。
本研究においては、このような小胞体ストレス下の膵β細胞に対するメトホルミンの作用に着目し、その分子機序の解明を試みました。その結果、メトホルミンは翻訳制御因子である4E-BP1の制御を介して、タンパク質合成（翻訳）を一過性に抑制することが示唆されました。この翻訳抑制により、小胞体へ新たに流入するタンパク質量が減少し、プロインスリンを含む分泌タンパク質の折りたたみ負荷が軽減されると考えられます。その結果、小胞体ストレスの過度な蓄積が回避され、ストレス応答の破綻やアポトーシスへの移行が抑制される可能性が示されました。
すなわち、メトホルミンは単にインスリン抵抗性を改善する作用にとどまらず、小胞体ストレスが顕在化・増悪する前の段階において、膵β細胞のタンパク質合成（翻訳）を一時的に抑えることで細胞内負荷を低減し、いわば細胞機能を“休ませる”ことで保護的に働く新たな作用機序を有する可能性が示唆されました。
本研究は、膵β細胞が慢性的な代謝ストレスにさらされて機能低下や細胞死に至る「前段階」から介入することの重要性を示すものと考えられます。すなわち、過剰な負荷が蓄積する前に膵β細胞の活動を適切に調節し、細胞機能および細胞量の維持を図る「先制医療」という観点から、糖尿病治療における早期介入の有効性を支持する、臨床的にも重要な知見となることが期待されます。
Paper information
Ryota Inoue, Kazuki Tajima, Tomoko Okuyama, Chisato Sakai, Tamaki Kanno, Meng Zou, Mayu Kyohara, Kohichi Matsunaga, Takahiro Tsuno, Junyu Luo, Emi Ishida, Shin-ichi Horike, Tohko Hirano, Noriaki Arakawa, Tatsuya Kin, A.M. James Shapiro, Yasuo Terauchi, Hideru Obinata, Hisashi Hirano, and Jun Shirakawa. Metformin suppresses β-cell apoptosis under ER stress by inhibiting protein translation. Metabolism. in press, 156607, 2026. doi: 10.1016/j.metabol.2026.156607
Online URL
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0026049526001174
